【转载】震撼全球！中国中医科学院首次发布：姜制厚朴借“肠-肺-菌-通道”四轴联动，一夜逆转哮喘气道高反应！

哮喘是一种累及气道全层的慢性异质性炎症疾病，全球患者逾3亿，且发病率仍在攀升。典型病理特征包括嗜酸粒细胞浸润、气道高反应性（AHR）、黏液高分泌及气道重塑。现有指南推荐的吸入糖皮质激素联合长效β₂受体激动剂虽能控制多数患者症状，但长期使用可致口腔念珠菌感染、骨质疏松、生长抑制等不良反应，且约10%的重度哮喘仍对治疗应答不佳。因此，开发安全、低毒、多靶点的新型干预策略成为临床迫切需求。

现代研究提出的“肠-肺轴”理论为中医药整体观提供了分子注脚：肠道菌群及其代谢产物可通过血液循环、免疫及神经途径远程调控肺部免疫稳态；反之，肺部炎症亦可影响肠道屏障与微生态。传统中医认为“肺与大肠相表里”，呼吸道与消化道在生理、病理上密切关联，这一观点与肠-肺轴高度契合。厚朴为燥湿消痰、下气除满要药，生姜汁制后可减其峻烈、增其温散，而成姜制厚朴（GMOC），临床用于痰气互结之喘、痞、呕、利。然其治疗哮喘的现代机制尚缺系统阐释。

中国中医科学院中药研究所杨斌团队以卵清蛋白（OVA）诱导的BALB/c小鼠急性哮喘模型为切入点，整合16S rRNA测序、GC-MS代谢组、蛋白印迹、免疫荧光、肺阻抗及计算机模拟等多学科技术，首次阐明GMOC通过“肠-肺-菌-代谢物-通道-信号轴”发挥抗哮喘作用，为厚朴的现代化与国际化提供了高质量证据。

图1 图文首页

基于UHPLC-Q-Orbitrap HRMS的GMOC提取物化学分析

为保证实验可重复与成分可追溯，研究人员将2021年5月采自湖北恩施的凹叶厚朴干皮，按《中国药典》2020版“姜汁炙厚朴”工艺炮制（厚朴饮片与生姜汁1:1拌匀，吸尽后置120 ℃红外锅炒制20 min），50 ℃烘干后粉碎过筛。60 g GMOC粗粉以40%乙醇回流提取两次，合并滤液，减压浓缩至0.52 g生药/mL。取适量样本经0.22 µm微孔滤膜后，进行UHPLC-Q-Orbitrap HRMS分析。色谱条件：Waters Acquity UPLC T3柱（2.1 mm×100 mm，1.8 µm），流动相A为0.1%甲酸水，B为0.1%甲酸乙腈，梯度洗脱0–33 min，流速0.5 mL/min，柱温40 ℃；质谱采用电喷雾正、负离子同时扫描，质量范围m/z 75–1100，喷雾电压±3.5 kV，离子传输管320 ℃，蒸发器400 ℃，碰撞能量30/50/70 eV。通过比对保留时间、精确质量数及二级碎片，共鉴定或初步推断81个成分，包括苯乙醇苷8个、苯丙素苷12个、木脂素29个、生物碱22个、姜辣素7个、二芳基庚烷2个及其他3个。其中厚朴酚、和厚朴酚、6-姜酚、木兰苷A、木兰苷B、胡柚木脂素A/B等含量较高，为后续体内外活性验证及分子对接提供了候选化合物库。

图2 基于UHPLC-Q-Orbitrap HRMS的GMOC提取物化学分析

GMOC减轻OVA诱导哮喘小鼠的炎症反应和气道高反应性

78只SPF级7周龄雌性C57BL/6J小鼠随机分为6组（n=13）：正常对照、模型、阳性对照地塞米松（Dex 1.8 mg/kg）及GMOC低、中、高剂量（1.3、2.6、5.2 g生药/kg，分别相当于《药典》最高日用量的1、2、4倍）。除对照组外，其余小鼠于第1、8、15天腹腔注射OVA 50 µg+Al(OH)₃2 mg混悬液0.2 mL致敏，第22–28天每日2% OVA雾化激发30 min。GMOC与Dex于第18–28天灌胃给药，每日1次，末次激发后24 h行肺功能检测。FlexiVent系统显示，随着乙酰甲胆碱（Mch）浓度递增（0–25 mg/mL），模型组气道阻力（Rrs）显著升高、动态顺应性（Crs）显著下降；GMOC各剂量均可剂量依赖地逆转AHR，其中低剂量对Crs改善最为明显。血清ELISA结果提示，模型组OVA-sIgE升高4.7倍，肺组织IL-4、IL-5、IL-13分别升高3.2、2.9、3.5倍；GMOC高剂量几乎将上述指标拉低至正常水平。肺组织HE与PAS染色可见模型组支气管周围大量嗜酸粒细胞浸润、黏液高分泌及杯状细胞增生，GMOC处理后炎症评分、黏液面积分别下降58%与62%。以上数据表明，GMOC能显著抑制Th2型免疫偏移、降低IgE、减轻嗜酸炎症与黏液高分泌，从而缓解AHR，其综合疗效在中剂量组已优于或与地塞米松相当，且未见体重下降、血糖升高等激素样副作用。

图3 GMOC减轻OVA诱导哮喘小鼠的炎症反应和气道高反应性

GMOC对哮喘小鼠的上皮屏障具有保护作用

上皮屏障破坏是哮喘2型炎症恶性循环的关键环节。研究团队采用Western blot与免疫荧光双轨验证：肺组织中，模型组紧密连接蛋白Claudin-5、Occludin及黏附连接蛋白E-cadherin表达下调52%、46%、38%；GMOC高剂量可完全逆转Claudin-5与E-cadherin，部分恢复Occludin。免疫荧光显示，模型组支气管上皮上述蛋白荧光强度显著减弱且不连续，GMOC处理后恢复蜂窝状线性分布。结肠组织中，模型组虽无明显炎症浸润，但Claudin-5、Occludin、E-cadherin及ZO-1仍降低30%–45%，伴黏液层变薄；GMOC干预后4种蛋白表达回升至正常或更高，AB-PAS染色提示黏液分泌亦明显增加。由此可见，GMOC不仅保护肺上皮，也能同步修复“远端”结肠屏障，提示其可能通过肠-肺轴远程发挥作用。结合既往报道，厚朴酚、和厚朴酚可通过激活PPARγ或抑制NF-κB维护肠屏障，而本研究在计算机模拟中发现木兰苷A、苯乙醇苷及双环氧木脂素与E-cadherin、ZO-1具有更低结合自由能，提示GMOC中多类成分协同加固屏障，而不仅限于传统认为的酚类。

图4 GMOC对哮喘小鼠的上皮屏障具有保护作用

GMOC调节哮喘小鼠的肺和肠道微生物群及短链脂肪酸

为探究“菌”在肠-肺对话中的角色，作者采集第29天小鼠右肺中叶及结肠内容物，进行16S rRNA V3–V4区测序。α多样性显示，模型组肺菌香农指数下降、结肠略有升高，GMOC呈剂量依赖地恢复。β-PCA分析可将6组明显分开，提示菌群构成显著重塑。在门水平，肺菌群以Proteobacteria、Firmicutes、Bacteroidetes为主，哮喘组Proteobacteria升高、Firmicutes降低；GMOC将其回调并增加肺Acinetobacter丰度，该菌属在既往研究中被证实可抑制气道嗜酸炎症。结肠层面，哮喘组Bacteroidetes升高、Verrucomicrobia缺失，GMOC高剂量使Verrucomicrobia及其代表属Akkermansia muciniphila升高12倍；相关性分析显示Akkermansia与IL-4呈显著负相关（r=−0.68），与ZO-1蛋白正相关（r=0.55），提示其可能通过增强黏液屏障、诱导Treg分化发挥抗哮喘作用。SCFAs方面，GC-MS定量表明，哮喘组乙酸、丙酸、丁酸、己酸分别下降38%、42%、35%、46%；GMOC干预后乙酸、丙酸、丁酸恢复至正常，己酸升高1.7倍。Spearman分析揭示，丙酸与OVA-sIgE、IL-5呈负相关，乙酸与Claudin-5表达正相关，进一步支持“菌群–代谢物–免疫–屏障”四级联动模式。值得注意的是，肺与肠共有9个属变化趋势一致（如Allobaculum、Faecalibaculum同步升高后被GMOC抑制），为“肠-肺同调”提供了菌谱证据。

图5 GMOC调节哮喘小鼠的肺和肠道微生物群及短链脂肪酸

GMOC调节TRP蛋白表达水平并抑制PI3K/AKT信号通路并GMOC降低神经肽水平

TRP通道是2021年诺贝尔生理学或医学奖的明星分子，可作为“化学-物理-免疫”一体化感受器。哮喘小鼠肺组织Western blot显示，TRPV1、TRPA1、TRPM8、TRPV4分别上调2.1、1.9、1.6、1.8倍；GMOC显著抑制TRPA1、TRPM8、TRPV4，对TRPV1有下调趋势但无统计学差异。结肠组织则呈现TRPV1升高、TRPM8降低的“两极分化”，GMOC可同步逆转。TRP的过度活化会促使感觉神经释放P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），诱发神经源性炎症。ELISA结果证实，哮喘组肺SP、CGRP升高1.7与2.2倍，GMOC使其回归正常。进一步机制上，PI3K/AKT是TRP下游经典炎症信号。模型组肺、结肠PI3K及磷酸化AKT（Thr308）均显著升高；GMOC下调两者表达，且与TRPA1、TRPV4变化呈正相关。为验证“TRPV1–PI3K/AKT”直接对话，研究采用HEK293-TRPV1稳转细胞：辣椒素（CAP, 1 µM）可迅速上调TRPV1、PI3K、p-AKT；TRPV1拮抗剂Capsazepine（CPZ, 10 µM）或和厚朴酚（20 µM）均可逆转上述效应，其中和厚朴酚对p-AKT抑制率达58%，提示其可能是GMOC阻断TRP-PI3K/AKT轴的关键活性成分。

神经源性炎症是哮喘急性加重的重要“加速器”。当气道受到过敏原、冷空气或污染物刺激时，TRPV1/TRPA1介导的感觉神经去极化，导致SP、CGRP等神经肽释放，引发血管渗漏、平滑肌收缩及炎性细胞浸润。本研究在检测肺组织SP、CGRP的同时，亦观察了气道灌洗液中嗜酸粒细胞活化趋化因子（Eotaxin）与神经激肽NK1受体表达，发现模型组Eotaxin升高与SP呈显著正相关（r=0.71），而GMOC在降低SP、CGRP的同时，也使Eotaxin下降49%，提示神经-免疫交叉对话被有效打断。免疫荧光共定位显示，SP与CD31+血管内皮、F4/80+巨噬细胞毗邻分布，GMOC高剂量使血管周围SP荧光强度下降63%，进一步佐证其抑制神经源性血管渗漏。结合既往体外实验，和厚朴酚可通过阻断N型钙通道减少神经肽释放，而本研究首次在急性哮喘体内模型中证实GMOC整体降低SP/CGRP，为其缓解气道充血、水肿提供了新解释。

图6 GMOC调节TRP蛋白表达水平并抑制PI3K/AKT信号通路并降低神经肽水平

分子对接与结合自由能计算

为从原子层面解析GMOC多成分-多靶点-多通路特征，研究人员将LC-MS检出的81个化合物与TRPV1、TRPA1、TRPM8、TRPV4、PIK3CA、AKT1、ZO-1、E-cadherin 8个关键蛋白进行分子对接。先以Glide SP模式初筛，保留XP模式评分<-10的25个化合物，再以MM-GBSA方法计算结合自由能（ΔGbind）。热图显示，双环氧木脂素“胡柚木脂素A”与TRPV1的ΔGbind为−42.3 kJ/mol，低于辣椒素（−38.1 kJ/mol）；苯乙醇苷“木兰苷A”与PIK3CA、AKT1的ΔGbind分别为−39.7与−36.5 kJ/mol，优于PI3K抑制剂Alpelisib（−34.2 kJ/mol）；二芳基庚烷“3,5-二羟基-1,7-双(4-羟基-3-甲氧苯基)庚烷”与TRPV4结合能亦低于阳性拮抗剂HC-067047。相互作用模式揭示，这些化合物通过氢键（Tyr511、Ser502、Glu649等）、π-π堆积（Phe543、Trp553）及盐桥（Arg557）与靶蛋白稳定结合，解释了GMOC为何能同时干预通道-信号-屏障三大模块。需要指出的是，计算机预测仅提供亲和可能性，后续仍需表面等离子共振（SPR）或冷冻电镜验证真实动力学参数，并排除血浆蛋白结合、肝脏首过等体内复杂因素。

图7 分子对接与结合自由能计算

小结

本研究首次系统阐明姜制厚朴通过“肠-肺-菌-代谢物-TRP-PI3K/AKT-屏障”轴缓解急性哮喘的多环节机制，既验证了“肺与大肠相表里”的中医经典理论，也为全球哮喘慢病管理贡献了中国方案。临床医生可从中获得以下启示：1.对于反复呼吸道感染的儿童或合并肠易激综合征的哮喘患者，可优先考虑含厚朴的复方，兼顾肺肠同调；2.GMOC提高Akkermansia及SCFAs的发现，为“中药-益生菌”联合干预提供了理论依据；3.和厚朴酚阻断TRPV1–PI3K/AKT轴的研究提示，对激素抵抗型或神经性炎症突出的重度哮喘，GMOC或可成为附加疗法。未来研究需在慢性、中性粒细胞型及肥胖型哮喘模型中进一步验证，并通过临床随机对照试验评价GMOC对FeNO、血嗜酸粒细胞、肠道菌群及生活质量的长期影响。同时，借助多组学与人工智能，筛选最具活性的苯乙醇苷、双环氧木脂素进行结构优化，有望开发出新一代TRP–PI3K双靶点天然药物，实现中医药从“经验”到“精准”的跨越。

参考文献：

Li J, Hu J, Zhuo D, Yang L, Wang L, Yang B. Ginger-processed Magnoliae Officinalis Cortex ameliorates ovalbumin-induced asthma by alleviating inflammation via the gut-lung axis. Phytomedicine. 2025 Sep;145:156971. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156971. Epub 2025 Jun 11. PMID: 40554292.

本文转自微信公众号：梅斯循证中医药

作者｜梅斯医学

编辑 | 逅思

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