点击查看更多精彩内容↑
作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 王静
糖尿病肾病（DKD）是由慢性高血糖所致的肾损害，病变可累及全肾，临床上以持续性蛋白尿和/或eGFR进行性下降为主要特征。DKD是慢性肾脏病和终末期肾病(ESRD)的主要原因之一，约占ESRD病例40%。因此，发现并及时诊断DKD，选择有效的治疗方案，对改善患者的预后有重要意义。DKD治疗的关键是控制血糖、保护肾功能。近年来，针对DN的治疗药物有了重大进展。
一、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
SGLT2i是一类新型口服降糖药物，通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，使血浆中过量的葡萄糖通过尿液排出，直接降低血糖水平。CREDENCE研究表明卡格列净能够使终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管相关死亡的相对风险下降30%。DAPA-CKD研究则表明对于慢性肾脏病2~4期患者，达格列净能够在标准治疗基础上降低肾脏复合终点（包括肾功能恶化、心血管或肾病相关死亡）风险达39%。EMPA-KIDNEY和EMPA-REG OUTCOME研究证实恩格列净在DN患者中的肾脏和心血管获益。2024年最新发布的《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》（以下简称“共识”）建议对于eGFR≥45 mL/（min
·1.73 m2）的2型糖尿病合并CKD患者应联合应用二甲双胍和SGLT-2i。
二、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和DPP-4抑制剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体被激活后，可导致循环中环磷酸单腺苷和细胞内钙水平快速升高，进而导致葡萄糖依赖性胰岛素释放。GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）快速灭活。为克服内源性GLP-1半衰期短的缺点，主要采用两种方法，即合成GLP-1受体激动剂（RA）和DPP-4抑制剂，这两种方法均旨在延长循环GLP-1的作用时间。
LEADER、SUSTAIN 6研究分别证实利拉鲁肽、司美格鲁肽在2型糖尿病中的肾脏获益。AWARD-7研究则表明，与甘精胰岛素相比，1.5mg度拉利肽治疗组eGFR下降≥40%或ESRD发生风险下降一半以上。鉴于GLP-1RA治疗的优良表现，《共识》中推荐临床使用GLP-1RA。
然而，DPP4抑制剂对DN的治疗作用目前尚存在争议。SAVOR-TIMI 53研究发现沙格列汀可明显减少T2DM患者蛋白尿，但eGFR变化和开始透析时间、肾移植等肾脏结局较安慰剂组之间差异无统计学意义。MARLINA研究则将伴有高心血管和肾脏风险的T2DM患者分为利格列汀或安慰剂治疗，发现利格列汀在心血管结局和肾脏结局与安慰剂组相比没有显著差异。
三、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
醛固酮是盐皮质激素受体（MR）激动剂，可引起MR过度活化，合成更多的促炎细胞因子及生长因子，使肾脏处于氧化应激状态，从而导致肾血管硬化、肾实质细胞增生、纤溶紊乱、内皮功能障碍及肾脏纤维化等，最终导致器官功能障碍甚至衰竭。因此，阻断MR过度激活，能有效保护肾功能。非奈利酮为第3代非甾体类、高选择性MRA，与盐皮质激素受体的亲和力强，对DN患者心脏、肾脏均有保护作用，目前已在我国上市。FIDELIO-DKD研究表明非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%，中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%。
四、内皮素受体拮抗剂（ERA）
内皮素升高可以通过血压升高、增加炎症因子表达、损伤足细胞、引起系膜间质细胞增生和ECM堆积来导致肾脏损伤。ERAs可通过阻断内皮素与内皮素受体的结合，减少肾脏损伤，实现肾脏保护作用。SONAR研究表明，在治疗36个月以后，阿曲生坦治疗组患者的尿蛋白降低33%。但水钠潴留和贫血不良事件较安慰剂组多。
五、巴多索隆甲基（Bardoxolone methyl）
BM是齐墩果酸衍生的半合成三萜类化合物，可激活核因子相关因子2（Nrf2）并抑制NF-κＢ通路，减轻氧化应激，减少肾脏重塑和纤维化，改善肾功能。但BEACON研究表明，在2型糖尿病合并CKD4期患者中，巴多索隆甲基不能降低ESRD风险或心血管原因导致的死亡，反而增加心血管事件发生率，中位随访9个月后该试验被提前停止。
六、葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）/GLP-1受体联合激动剂
与GLP-1一样，GIP也能促进餐后胰岛素分泌，并通过增强饱腹感来减轻体重，但GIP能发挥促胰高血糖作用，并对脂质稳态产生有利影响。替西帕肽（Tirzepatide）是一种GIP/GLP-1受体联合激动剂，半衰期长达约5天。SURPASS-4研究证实替西帕肽在2型糖尿病中的肾脏获益。此外，由北京大学纪立农教授团队开展的SURPASS-AP-Combo研究中大多数患者为中国人，结果表明使用二甲双胍血糖仍控制不佳的2型糖尿病（T2D）患者，每周使用替西帕肽可显著改善血糖水平。
目前，对于糖尿病肾病（DN）的新药研发与临床试验正在快速进展中。尽管某些研究结果仍需进一步验证其长期疗效和安全性，但这些进展无疑为糖尿病肾病患者的个体化治疗和预后改善提供新的希望和方向。
王静
副主任医师
副主任医师，医学博士，从事肾内科的临床工作10余年，熟练掌握肾内科常见病及多发病（肾小球疾病，急慢性肾功能不全，泌尿系统感染等）的诊治；擅长终末期肾病的综合诊治，尤其擅长慢性肾脏病矿物质骨代谢紊乱，如继发性甲旁亢等各种并发症的临床诊治。发表论文11篇，其中SCI 7篇，参编医学著作2部，作为主要研究者参加多项课题。
版权说明：本文来源于中国医学论坛报“领航计划”项目专题，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。
往期推荐
本篇文章来源于微信公众号: 中国医学论坛报今日肾病