肽类药物治肾病？即将步二甲双胍的后尘

封面来源：我院西药房

糖尿病肾病，虽然冠以糖尿病之名，但血糖只是破坏肾脏的小头，仅占2-3成。

血糖对肾脏的危害，主要表现在肾损害尚未发生之时。血糖负责募集伤肾物质：炎症细胞因子、血管紧张素、糖基化终末产物等等，吹起进攻号角，破门而入，导致糖肾发生。在这一步，血糖作为发起人，在发病原因中至少占6-7成，这也就是为什么这病用糖尿病命名。

而在后续的肾损害过程中，破坏肾脏的主要是募集来的那些伤肾物质。血糖本身的破坏力，只占其中的2-3成。

这就注定了，任何单纯降糖的药物，治疗糖肾的效果都较差。

UKPDS试验，验证了这一点，这是全球糖尿病治疗史上最大的试验，结果显示，磺脲/胰岛素降糖，仅仅使微血管不良结局下降了12%，每年减少尿毒症事件千分之1~2。

这也就是为什么那么多擅长降糖的药物，拿不到糖肾适应症，也没拿到慢性肾脏病适应症。

二甲双胍，降糖领域的老大，曾经有机会拿到糖肾适应症。

三十年前，糖肾药物为0，没有竞争对手，二甲双胍如果肯投资做一场肾脏病结局试验，糖肾适应症手到擒来。

但是，这药太老了，仿制药太多了，各个药企拧不成一股劲儿，谁都不愿意为他人做嫁衣。

再说了，以这药当时独一无二的地位，糖肾患者基本上没其他选择，不也是吃二甲双胍吗？拿不拿糖肾适应症有区别吗？

二十年后，区别来了：列净、非奈利酮、肽类降糖药，纷纷做了肾脏病结局试验，拿到了糖肾适应症。二甲双胍在糖肾中，被踢出去了，沦为二线药物。

即使现在二甲双胍想做试验、拿证据，也拿不到了：赛道太满了，二甲双胍的那几个益肾途径，已经被各路选手淹没了，有没有二甲双胍区别不大了。没有哪个研究者肯为二甲双胍做糖肾试验，失败率太高。小研究者没资格，大研究者怕坏名声、唯恐避之不及。

如果在某一个平行宇宙，1990年代的二甲双胍，未雨绸缪，做了肾脏结局试验。那么后续，普利/沙坦、列净、非奈利酮、肽类降糖药，都只能以二甲双胍为基石，在二甲双胍的基础上做糖肾试验，那么到2026年，可能糖肾领域的老大依然是二甲双胍——但是没有如果，机会失去了就是失去了。

如今的GLP-1A激动剂（肽类降糖药），正在像从前的二甲双胍一样，错失良机。

肽类降糖药，例如司美格鲁肽，相比于二甲双胍，拥有更出色的、额外的护肾能力，药企诺和诺德已经为司美格鲁肽拿到了糖肾适应症。

但是，它的成就，本应该不止于此。

如果在某一个平行宇宙，在2013年，敢于下注肾脏结局的药企是诺和诺德，而不是勃林格殷格翰/礼来，那么如今，司美格鲁肽很可能就会领先于列净，率先拿到糖肾适应症、慢性肾脏病适应症，把列净和非奈利酮踢出一线。

护肾药物的位置是一个机制一个坑，除非你有独一无二的机制，否则就是谁先来谁占坑。即便具备独一无二的机制，但别人可以学呀，人家学了、把坑占了，你就成“重复的废品”了。

肽类药物，看着肾脏病犹犹豫豫不敢投资，只敢投资成本更小、市场更小的心力衰竭。结果，作为一个上市二十年的“中登”，被一个比自己小7岁的“小登”列净给抢了坑位。

如今列净已经写进肾脏病指南了，肽类药物再想做试验，得用服用列净的受试者做试验。那么问题来了：肽类药物有没有把握，在列净占了坑位、甚至非奈利酮都占了相当大的一部分坑位的情况下，试出新的机制、新的获益？

不确定，犹豫，当初犹豫糖肾，如今犹豫慢性肾脏病。

肽类药物还在犹豫、还在评估、还在等。越等，坑位越满，机会越小。

上个世纪问世的普利/沙坦类药物，等了三十年不做肾脏结局试验，硬生生靠汗牛充栋的厚重历史数据，熬成了一线药物。当年没竞争药物啊，慢慢熬就能坐上那位子。现在不同了，竞争药物过江之鲫，拼的就是手速。你让普利/沙坦现在当做新药重来一次，它也熬不成。

很可能，肽类药物也要步二甲双胍的后尘：明明自己先上市，却一没有先见之明、二没有投资的勇气，被后来上市的毛头小子把自己本该干的事情干成了。

看来，二甲双胍梦寐以求的糖肾适应症、GLP-1A激动剂梦寐以求的慢性肾脏病适应症，只能在另一个平行宇宙里实现了。

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本篇文章来源于微信公众号: 石伟医生