关于NAIs：奥司他韦和帕拉米韦再思考_流感病毒的克星：神经氨酸酶抑制剂的原理和分类

流感是一种由流感病毒引发的严重呼吸道感染，每年都会在全球范围内造成大量的疾病和死亡。流感的特点是传染性强、发病快、致死率高，儿童是最容易感染的人群之一。
为了有效地防治流感，科学家们研发了一类抗流感药物，叫做神经氨酸酶抑制剂（NA inhibitors，NAI）。这类药物能够阻止流感病毒从感染的细胞上脱落，从而减少病毒的扩散和复制。本文将介绍 NAI 的作用原理、结构特点和临床应用情况，帮助读者了解这类药物的优势和局限，以及如何合理使用。
01、作用原理
流感病毒的表面有两种重要的糖蛋白，分别是血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）。HA 负责让病毒附着在宿主细胞的表面，NA 负责让病毒从宿主细胞的表面切断，释放出新的病毒颗粒 ［1-2］。NAI 就是通过抑制 NA 的活性，使得病毒无法从细胞表面脱落，而被困在细胞表面，从而降低病毒的传播能力（见图 1）。
▲图1. 流感病毒复制过程及药物作用靶点
02、结构特点
NAI 根据其结构特点，可以分为第一代和第三代两类。第一代 NAI 包括奥司他韦（Oseltamivir,OS）和扎那米韦（Zanamivir），它们的结构都是基于 6 元环的，与 NA 的催化部位有较强的结合力，但也容易受到病毒突变的影响，导致耐药性的产生。第三代 NAI 包括帕拉米韦（Peramivir）和玛巴洛沙韦（Baloxavir marboxil），它们的结构都是基于 5 元环的，与 NA 的催化部位有更多的相互作用，能够对多种亚型的流感病毒有效，也能对一些耐药的病毒保持活性，结构见图 2 。
▲图2 . NAIs 结构图
奥司他韦是一种前体药，需要在体内转化成活性的羧酸奥司他韦（Oseltamivir carboxylate）才能发挥作用。奥司他韦口服后，生物利用度高（80%），分布容积大（23-26L），能够到达多个感染部位（肺、气管、鼻粘膜、鼻窦和中耳）。但是，奥司他韦在中枢神经系统（CNS）中的浓度很低 。
03、动物应用研究
在一项对小鼠的研究中，使用奥司他韦（口服 5d）、扎那米韦和帕拉米韦（单次肌注）治疗 H1N1 和 H3N2 两种流感病毒的感染，结果发现，帕拉米韦的抑制病毒的浓度（IC50 和 IC90）比奥司他韦和扎那米韦都低，分别为 1.3、5.0nmol/L，但差异不显著 ，见表 1。
▼表1. 不同神经氨酸酶抑制剂对流感病毒（H1N9）作用活性
另外，通过测量 NAI/NA 复合物的解离速度，发现，奥司他韦/神经氨酸酶复合物的消除半衰期（t1/2）为 0.75 h，扎那米韦/神经氨酸酶复合物的消除 t1/2 为 5 h，而帕拉米韦/神经氨酸酶复合物的消除 t1/2 超过 24 h 。
这说明，帕拉米韦的药物浓度更高，与流感病毒的神经氨酸酶结合更紧密，更难被解离，因此，其抗病毒作用更强。
04、人类临床应用研究
一项研究