一身荣光的列净，处方量被二甲双胍碾压

SGLT-2抑制剂（列净类药物），在降糖、抗肾衰、抗心衰三大领域，都获得了最高级别的证据，成为近几年医学界炙手可热的明星，从医学角度来讲是彻彻底底地碾压了二甲双胍。

但是，全球正在服用二甲双胍的人口有数亿之巨，甩开列净类药物八条街：列净家族的好几个兄弟加起来一共也才几千万人使用。

为什么医学和现实有这么大的反差？

列净成也证据、败也证据

随着互联网的普及，大规模（上千例）、长周期（持续数年）、高成本（上亿美元）的“巨型双盲随机对照试验”、“A级证据”，得以迅速传遍全球。

大规模试验筛选出了可靠的药物、淘汰了靠少数孤例养活的碰运气药物，患者获益；覆盖全球的模式，让药企即便付出了高额的成本也能收回、还有赚头，药企获利。双赢。

列净类药物，就生在这样一个大手笔、高门槛的时代。它通过最高级别的A级硬证据，横扫内分泌科、肾内科、心内科，手握降糖、抗肾衰、抗心衰三大证据，在各国指南的高风险疾病（心梗、脑梗、肾衰竭）中攻城略地，无往而不利。

但是，在患者数量更多的中低风险糖尿病（单纯高血糖、无靶器官衰竭）中，列净吃瘪了，输给了二甲双胍，而且还是十倍的处方量碾压。

因为单纯高血糖，需要更长的时间进展，可能是10年，也可能是20年，才能出现器官衰竭，才能对比出列净具备预防器官衰竭的作用。正所谓“不到事上看不见人心”。

那列净能不能痛下决心，花费数倍时间、数倍成本，证明自己在市场更大的单纯高血糖中的长期获益呢？

不可能去干。

这不仅仅是成本翻几倍的事儿。一个原创新药上市后，专利期只剩10年左右，到时候各路仿制药就会铺开。一个药企即便证明了自己在单纯高血糖中的实力，到时候也是为别人做嫁衣。达格列净的专利到2026年就到期了，不可能这么干。

专利保护期就是一个药物的成长期，一过专利保护期这药就很难再成长了，正所谓“少壮不努力，老大徒伤悲”。

没专利保护就没研究动力——这个难题也难倒了二甲双胍重夺重症地位：

《美国医学会杂志》刊文直言：“二甲双胍的金主不会提出这样的（证明靶器官获益试验）要求，而患者也无法主动提出这样的请求。美国国立卫生研究院或许有能力做到，但是其资源有限。”（排在前面的申请有上千份）

美国国立卫生研究院是咋说的呢？又抛出了另一个无解的难题：

研究院的糖尿病/消化/肾脏研究所所长Griffin说：“由于该药物（二甲双胍）已过专利保护期，且属于一线治疗药物……因此难以开展心血管终点试验。”——意思是说，所有2型糖尿病患者都在吃二甲双胍，没有、原则上也不允许存在不吃二甲双胍的情况，于是无法设立一个不吃二甲双胍的对照组，也就无法证明二甲双胍的靶器官获益。

二甲双胍亲手把自己打上了“人人都离不开我”的标签，却再也无法证明“离开我就会有不良结局”——列净证明了，于是列净成为了挽回不良结局的救星。

二甲双胍：“当你无处不在，你就成为了空气，无法证明自己存在。”

列净通过拉高证明门槛，登顶了医学大厦的极限地位。却因为门槛搭得太高，搭不起第二个，再也无法触及更为广阔的风险略低的高血糖人群。

列净：“当你登顶极限，便会感觉到脱离群众、高处不胜寒。”

总之，没有药企或学术机构愿意出钱，也没有专家愿意违反指南，证据体系被这个bug困住了。于是，我们可能再也无法证明二甲双胍能改善靶器官损伤、再也无法证明列净类药物能预防靶器官损伤了。

但是，活人总不能被尿憋死。既然高等级的证据出bug了，中等证据不还能凑合着用吗？

通过回顾性研究、通过对古早的试验（当时还允许不用二甲双胍）进行考古式研究，虽然只是弱证据，但也提示二甲双胍有一点靶器官获益，只是没列净那么显著。

而且有一个趋势：随着普利类药物、他汀类药物、列净类药物、饮食运动调整等等靶器官获益手段逐步成为常规，二甲双胍的靶器官获益越来越不明显，以至于如今经常观察不到获益（P值经常大于0.05）。

于是如今也有许多专家琢磨：二甲双胍的对心脑肾的保护途径，可能和如今这些干预手段有部分重合，被新时代背景治疗的巨浪给覆盖、淹没了。

同样地，列净类药物也有一些中、低强度的证据显示，对单纯高血糖人群有预防靶器官损害的作用。

但是，这些中低强度的证据，在高强度证据成为主流的今天，掀不起大的浪花。

于是，二甲双胍在单纯高血糖里稳固的地位，列净永远无法撼动；而列净在靶器官获益中登上的高台，二甲双胍永远无法企及。

结语

作为肾脏病的医者，笔者更愿意将肾脏保护提前。

现在肾内科讲全周期管理，也就是不止是肾衰患者要保护肾功能，肾功能正常的患者也要保护肾功能。因为从某种意义上讲，肾衰后再保护肾功能就晚了。

而糖尿病，从病理、分子层面来讲，不存在单纯的高血糖。也就是只有血糖高、没有器官损伤，这样的个体不存在。

一旦高血糖发生，不止是胰腺已经受损，而且100%存在血管内皮已经受损、糖基化终产物已经形成、蛋白激酶C和氧化应激通路已被激活；绝大多数是“肥胖、血脂紊乱、动脉内膜中层增厚”至少有其一，再加上1/3的糖尿病患者伴有白蛋白尿（不一定能发现，常规筛查肾功能看不出来），这就让“单纯高血糖、没有心脑肾损伤”成为了一个想象中存在、实际上不存在的概念。之所以想象中存在，无非是因为早期损伤没有知觉。

如今，从2022年开始，每年发生的尿毒症事件，糖尿病都是第一名，而且甩开第二名（肾炎）越来越远。

糖尿病干预时间前移，说起来好说，做起来却困难重重：怎么让人相信列净能为没有靶器官损害的患者预防靶器官损害？靠现在这点儿不算多强的证据，笔者本人也不能100%确定列净一定有预防作用。只是尿毒症发生率连年攀升，让我觉得，既然拿到高等级证据太贵，那么中等强度的证据，也不是不能将就一下。

要知道，上个世纪，人类在高等级证据尚未诞生的情况下，仍然把人均寿命提升了40年。

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本篇文章来源于微信公众号: 石伟医生