表皮生长因子，让肾脏超长续航

我们常说，肾友患的是「慢性肾脏病」，但其实，目前治疗慢性肾脏病的医疗措施，治的却是急性病。具体情况我之前写过：慢性肾脏病患者一直在治疗的，其实不是慢性肾脏病

为什么患者的蛋白尿能做到临床缓解？因为这是急性病变；

为什么患者的肾功能会逐渐衰退？因为这是慢性病变。

如果把肾脏比作一个电池，急性病变（尿蛋白）是电池发生了故障，修好后还能用；而慢性病变（肾功能）是电量消耗，随着使用电量逐渐降低，不能修理。

健康肾脏也会随着慢性改变而消耗完，只是时间更长（140年左右）；而病肾的续航经常只有几年或十几年，有严重的续航焦虑。

从微观结构上来讲，慢性病变（硬化、纤维化）的机制是一个死亡机制，肾小球硬化和尸体死亡变硬的机制是一样的。这也是为啥肾脏病会成为世界性难题，即便临床症状可以临床治愈依然是世界性难题，就是因为肾单位的慢性化是一个无法复苏的死亡机制。

在肾脏的慢性化演变中，肾小管是主角，但是大部分医疗措施治疗的是肾小球这个配角，药监局至今未批准哪个药物治疗肾小管这个主角。

可能有临床大夫不认可肾小球是配角，毕竟自己几乎全部的临床工作就是治疗肾小球，怎么能是配角呢？我也不愿意承认。

只是暂时抛开尿蛋白、血肌酐、疗程、病历等等这些短期概念，我们从肾脏的整个长期寿命来讲，最终决定肾脏寿命的，是肾小管——具体来讲，是肾小管细胞增殖、与纤维细胞增殖这一场长达几十上百年的“抢凳子”比赛。

肾脏的空间就这么大，营养资源就这么多，坑位就是这些数目，哪个细胞占了坑位，哪个细胞就能生存、增殖下去。

而决定肾小管再生的，就是我们今天的主题——表皮生长因子。

它有多少，和肾脏寿命直接相关。在其他条件相同的情况下，表皮生长因子越多，肾小管细胞再生就越多，肾功能就越好，肾脏寿命就越长。

表皮生长因子是个什么东东？

这是一种促进细胞分裂再生的蛋白质。正常情况下，表皮生长因子在人体中含量最多的地方，是精液和母乳——它们的目标细胞再生需求很大。

我们皮肤破了口子能愈合，就是它的功劳。如果再抹上一层表皮生长因子凝胶：

皮肤伤口愈合就会更快。当然，咱这里不卖这个，肾病也没法用这个，既然反对使用那就不用给厂家打码了。

为啥不能用呢？一是因为蛋白质是大分子，进入不了血液。即便把它做成注射液，还会遇到第二个祸患：坏东西纤维细胞也会利用它再生，纤维化会更严重。坏细胞干坏事的动力，比好细胞干好事的动力更强，所以我们不能给这个动力。

反而有的患者需要压制这种再生动力。比如癌症患者，癌细胞利用表皮生长因子大量增生，一个治疗方法就是使用抑制表皮生长因子的药物（吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔等）。

肾小管细胞，也会分泌表皮生长因子，促进自身再生。当然，它也不敢分泌多了，多了会被纤维细胞利用，只敢在有“空凳子”的时候分泌一下，促进增殖。等没有空凳子了，就不敢多分泌了，纤维细胞抢夺对方凳子的能力比肾小管细胞强太多。

所以很长时间以来，我们只知道存在表皮生长因子这个好东西，却搭不上手，只能干瞪眼，利用不上。

不过现在，我们发现SGLT-2抑制剂（列净类药物），能利用上表皮生长因子！

最近，JASN（美国肾脏病学会）发表了一项研究，把卡格列净的CANVAS、CREDENCE试验，以及达格列净的DAPA-CKD，三大临床试验汇总了起来，发现列净类药物可以提升表皮生长因子，同时减小肾功能恶化风险。

首先是统计列净治疗试验开始前，发现：

表皮生长因子越高的人，尿蛋白和肾功能都表现更好。

然后是统计列净治疗试验结束后，发现：

列净治疗组的表皮生长因子，比安慰剂组高了6.7%（卡格列净）、9.5%（达格列净），同时肾功能也更好。

卡格列净的CREDENCE试验，有一个3年的长期随访数据。实际上该试验2.62年时就宣告成功、把卡格列净停了，停药后到达3年时间节点时，统计了治疗组的表皮生长因子/肌酐，仍然比安慰剂组高。这显示列净提升表皮生长因子有一个长期效应，停药后不会迅速被打回原形。

你可能会奇怪：

不是说表皮生长因子会被纤维细胞利用、加重纤维化吗？怎么列净调高表皮生长因子，却没有加重病情？

这是列净通过减少炎症因子，来抗纤维化的功劳——相当于把纤维细胞摁住，不让它抢凳子，把位置留给肾小管细胞慢慢再生。

总之，该试验的受试者经历了这3个过程：

1、随着慢性肾脏病逐步进展，肾小管细胞逐步减少，分泌的表皮生长因子也变少，再生能力变差；

2、如果直接注入表皮生长因子，会帮助坏蛋纤维细胞再生，行不通，陷入僵局，参加新药试验；

3、应用列净类药物，一手压制纤维细胞，另一手抬升表皮生长因子，促进了肾小管细胞再生。

最后要说的是：这项结果可靠吗？

这是一个事后分析，按理来讲，事后分析证明不了因果关系。道理很简单：谁知道你是不是分析了很多指标，发现都不行，“碰巧”发现表皮生长因子与病情改善相符？

药监局肯定不采纳这个论文，指南也不会因为这个研究结果就提升列净的优先级。除非你做前瞻性试验，明确告诉药监局我就要锁定这个指标做终点，结果无论成败我都认，药监局才会信。但那样试验成本就高了，我想无论是药企还是卫生部门都不太会批准这个高成本项目。

今天讲的这个事后分析，确实排除不了研究者“发现了好几个不符的指标但是我不发、我就发表这个相符的”——排除不了这个嫌疑。毕竟，期刊编辑、包括芸芸众生读者，都喜欢成功的结果，不喜欢失败的结果——他想发也发不出来，很难呈送到我们眼前。学术界也有信息茧房，只是轻一点。

既然不是实锤证据，我为什么要讲它呢？

因为列净和表皮生长因子在机制上成立，而且这三项试验都设计严谨、数据可靠，这让它区别于普通的回顾性结果，向确凿证据靠拢。

它不是确凿证据，只是肾脏领域最有头脑的一批人认为：相比于不信它，信它的获益更大。

毕竟钱不是大风刮来的，大部分成果都是靠这种小成本研究一点一滴积累而来，多数医学证据的等级还不如本研究，依然让人类的平均寿命迈向八十岁。

在医学大厦中，深入云端的昂贵塔尖（RCT/META）固然是标杆，但光靠那点儿塔尖，人就冻死了。看起来没那么高端的建筑主体，才是大庇天下寒士俱欢颜的最大倚仗。

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本篇文章来源于微信公众号: 石伟医生