旧的免疫抑制剂过去了，新的免疫抑制剂诞生了！

封面来源：我院药房

自从1995年，吗替麦考酚酯上市之后，30年了，再也没有出现具有同等地位的免疫抑制剂，一个都没有。

我们肾科现在常见的免疫抑制剂：激素（泼尼松、甲泼尼龙等等）、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、来氟米特、雷公藤等等，包括最新的吗替麦考酚酯，都是30年前的产物。

免疫抑制剂全部都成了“老药”。

那么，免疫抑制剂的时代已经过去了？

可以这么说。

更准确的说法是：“经典的、广谱的免疫抑制剂”的时代过去了，但“免疫抑制与调控”的时代不仅没有落幕，反而进步了，进入了更高维度的“精准靶向”新阶段。

这是一个华丽的变身。

我们可以从以下几个维度来拆解这个问题：

一、 为什么会有“断档”的感觉？

1. 黄金时代把“大树”都摘完了

20世纪是经典免疫抑制剂发现的黄金期。从糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤，到环孢素、他克莫司，再到吗替麦考酚酯，这些药物几乎把淋巴细胞活化、增殖和存活的几条核心通路（钙调磷酸酶通路、嘌呤/嘧啶合成通路、mTOR通路）全部“占满”了。

后来者，很难在疗效和安全性上对这些“金标准”药物实现全面超越，研发撞上了“靶点天花板”。

2. 研发逻辑发生了根本转变

以前的药学研发是“筛选”——在化合物里找能压制免疫反应的东西，属于“粗放式”发现。

而现在的研发，是“设计”，是逆向工程——先定位到某个致病的特定分子（如某个细胞因子、受体或激酶），再针对性地设计药物。

因此，药物的形态从“小分子化合物”，变成了“单克隆抗体、融合蛋白、靶向小分子”。

3. 安全性门槛被大幅抬高

经典免疫抑制剂的毒性（肾毒性、肝毒性、骨髓抑制、感染和肿瘤风险）是被容忍的，因为在那个年代没有更好的选择。

如今，监管机构对新免疫抑制药物的安全性要求极高，尤其是在肾小球疾病领域，导致新药临床试验成本巨大，药企更倾向于把资源投向副作用更少的靶向药。

二、 单抗和靶向药，算不算“免疫抑制剂”？

有几个单抗靶向药，算是特殊的、另类的免疫抑制剂，不是经典的免疫抑制剂。

从药理学的广义范畴来看，它们本质上就是新时代的免疫抑制剂（或免疫调节剂）。

1、生物制剂（单抗/融合蛋白）：

如用于移植的巴利昔单抗（抗IL-2R）、贝拉西普（CTLA-4融合蛋白）；用于自身免疫病的抗TNF-α、抗IL-6、抗CD20单抗等。

它们通过精准结合特定抗原，达到抑制特定免疫细胞或因子活性的目的，避免了传统药物“杀敌一千自损八百”的广泛细胞毒性。

2、靶向合成小分子（如JAK抑制剂、BTK抑制剂、S1P受体调节剂）：

托法替布、乌帕替尼等JAK抑制剂，本质上就是通过阻断细胞内信号通路来抑制免疫反应，它们只是比吗替麦考酚酯更精准、作用层级更靠下游。

所以，不是免疫抑制剂没了，而是它们“改头换面”了。

三、 未来：从“抑制”，走向“调控”与“耐受”

从一炸一大片的地毯式轰炸，升级成了精准点名。

免疫抑制剂的终极目标，正在从“全面压制免疫系统”，转向“精准调控免疫”，甚至“模拟正常人的免疫”。

1、模拟正常人的免疫：

这是免疫/肾小球/移植领域的“圣杯”。通过生物制剂、细胞疗法（如Treg细胞回输、CAR-T治疗自免疾病）等手段，让免疫系统像正常人一样，“学会”不攻击移植物或自身组织，从而让患者摆脱终身服用免疫抑制药物。

2、靶向先天免疫：

过去的药物，大多是针对适应性免疫（T/B细胞），未来针对补体系统、NK细胞、巨噬细胞等先天免疫靶点的药物（如补体C5a抑制剂）正在崛起。

小结

经典型免疫抑制剂的时代过去了。

但广义的免疫抑制剂没有过去：通过变身，免疫抑制剂变得更强了。

20世纪是“发现核心通路、用化合物全面压制”的时代；

21世纪是“精准靶向、生物制剂与细胞治疗并进”的时代。

我们不再需要、也很难再研发出像环孢素那样“一招鲜吃遍天”的经典小分子了，因为医学已经进入了针对特定靶点“精确制导”的新纪元。

本篇文章来源于微信公众号: 天天说肾