推陈出新，新一代基础胰岛素带来了哪些变化？_新一代基础胰岛素类似物：超长作用时间的背后

基础胰岛素是胰岛素治疗的重要组成部分。为了提高基础胰岛素的效果和安全性，科学家们一直在不断地开发新型的基础胰岛素并将其应用于临床。从1936年首次出现的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI），到1946年更加稳定的中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH），再到20世纪90年代以来的基础胰岛素类似物，如地特胰岛素、甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300，以及最新的基础胰岛素类似物-德谷胰岛素，基础胰岛素的作用时间不断延长，更接近生理状态的胰岛素分泌2。
同为基础胰岛素类似物
作用机制不同
德谷胰岛素和甘精胰岛素U300都是近期上市的基础胰岛素类似物，它们都具有超长的作用时间，但它们的作用机制却有所不同。
甘精胰岛素U300是通过增加剂型浓度，使得皮下注射后形成微小的沉淀，从而缓慢释放胰岛素，延长作用时间的2。而德谷胰岛素则是通过改变胰岛素的分子结构，去掉了人胰岛素B30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上连接了一个16碳的脂肪酸链，通过一个谷氨酸连接子，使得皮下注射后形成可溶性的多六聚体长链，这样就在注射部位建立了一个胰岛素储库，随着锌离子的逐渐释放，德谷胰岛素单体从多六聚体长链的末端解离出来，进入血液循环3。这种分子结构的改变，使得德谷胰岛素的作用曲线更加平滑，半衰期达到25小时，而且变异性更低，达到了超长、平稳的药代动力学特征，低血糖的风险也更小，更符合生理性胰岛素的分泌3。
四大绝技：
新一代基础胰岛素类似物更能满足治疗需求
评价基础胰岛素的优劣，需要考虑四个关键因素，即降糖疗效、降糖疗效的变异性、低血糖的风险和使用剂量。那么德谷胰岛素和甘精胰岛素U300在这四个方面有什么不同呢？
降糖疗效
BRIGHT研究10是一项多中心、开放标签、阳性对照、双臂、24周的非劣效性随机对照研究（RCT），研究对象是口服降糖药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，随机分为甘精胰岛素U300（n=466）和德谷胰岛素（n=463）组，目的是比较甘精胰岛素U300和德谷胰岛素在未接受过胰岛素治疗的T2DM患者中的有效性和安全性。结果显示，治疗24周后，与甘精胰岛素U300组相比，德谷胰岛素组的空腹血糖改善更明显（-3.95 vs -3.53mmol/L，图1）。
图1 德谷胰岛素较甘精胰岛素U300 对空腹血糖改善更优
CONFIRM研究11是一项回顾性数据分析，共纳入了4056例既往口服降糖药控制不佳的T2DM患者，主要终点是随访180天后的糖化血红蛋白（HbA1c）与基线的变化情况。研究发现，与甘精胰岛素U300组相比，德谷胰岛素组的HbA1c改善更显著（-1.5% vs -2%, P=0.029，图2）。
图2 德谷胰岛素较甘精胰岛素U300 对HbA1c改善更优 降糖疗效变异性
一项随机、双盲、交叉研究12纳入了57例1型糖尿病患者，随机分为德谷胰岛素组和甘精胰岛素U300组，通过葡萄糖钳夹试验比较两种药物在稳态时的葡萄糖输注率曲线下面积，来评估降糖疗效的变异性。
结果表明，在每6小时的时间段内，德谷胰岛素的降糖疗效分布均匀，而甘精胰岛素U300的降糖疗效呈U型分布，0-6小时和18-24小时的降糖疗效明显更强。德谷胰岛素与甘