修元健康网肺纤维化是一种致命的进行性疾病，它使肺脏组织变得僵硬和瘢痕化，严重影响呼吸功能。目前，有效的治疗手段十分有限，只有肺移植和两种药物，但都存在很大的局限性和副作用。因此，探索肺纤维化的发病原因和新的治疗方法是迫切的需求。遗传学研究表明，肺上皮细胞的修复失调是肺纤维化的关键因素之一，这涉及到一种细胞分化的过程，即小而立方的肺泡2型细胞（AT2）转化为大而扁平的肺泡1型细胞（AT1），后者负责肺泡与血液的气体交换。
最近，一项发表在国际期刊PNAS上的研究报告，由美国西北大学等机构的科学家们撰写，揭示了肺上皮细胞分化的新机制和新药物。他们发现，肺上皮细胞如果不能从干细胞样的状态成功地转变为成熟的状态，就可能导致肺纤维化的发展。他们还发现，一种名为ISRIB的小分子能够促进肺上皮细胞的分化，通过调节蛋白质的稳态，加快肺组织的修复，从而减轻肺纤维化的程度。这种小分子在年轻和老年的肺纤维化小鼠模型中都显示出了良好的效果。
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研究者Misharin解释说，肺纤维化的患者目前只能依靠肺移植来延长生命，而其他两种药物的效果很差，而且有很多副作用。因此，开发新的药物来阻止肺纤维化的进展并逆转肺组织的损伤是非常必要的。肺纤维化是一种肺脏受损后形成瘢痕的疾病，它会逐步恶化，最终导致肺功能的不可逆的丧失。在这篇文章中，研究者分析了肺上皮细胞的类型，包括扁平的1型细胞和立方的2型细胞，前者主要负责肺泡与血液的气体交换，后者则在正常情况下会分泌表面活性剂。
与年轻的成年小鼠相比，老年的小鼠更容易患上严重的肺纤维化。
图片来源：Satoshi Watanabe,et al. PNAS (2021). DOI: 10.1073/pnas.2101100118
当1型细胞受到损伤或死亡时（这在一生中是不可避免的），2型细胞就会变化，分裂并分化为1型细胞来补充那些丢失的细胞。它们就像是临时的干细胞。在年轻的动物中，这些细胞最终能够完成这种变化，年轻小鼠的肺纤维化也能够自行消退；而在老年的动物中，这些2型细胞就会陷入一种过渡的状态，要么死亡，要么作为肺泡上皮的祖细胞在肺部往返移动，如果过渡细胞死亡了，那么最初的肺损伤就可能无法修复，这个过程就会反复发生；如果这些细胞停留在过渡期，那么它们就会吸引免疫细胞，并释放激活成纤维细胞的信号。
这些细胞的共同作用就是导致胞外基质的堆积，并引起肺纤维化的形成。这种细胞分化的过程对于上皮细胞来说是有压力的，虽然年轻的动物的细胞能够应对这种压力，但老年的动物的细胞却会失败，这也就是为什么肺纤维化在老年人中更为普遍的原因。在这篇研究报告中，研究者发现，一种叫做ISRIB的小分子能够帮助肺上皮细胞的分化，通过调节蛋白质的稳态，促进上皮组织的修复，从而缓解肺纤维化的症状。更重要的是，ISRIB在年轻和老年的小鼠模型中都能够有效地发挥作用。
老年小鼠的肺纤维化与单核细胞来源的肺泡巨噬细胞的增多有关。
图片来源：Satoshi Watanabe,et al. PNAS (2021). DOI: 10.1073/pnas.2101100118
研究者指出，这些细胞会改变自己的形态和功能，就像你搬到一个新的国家开始一份新的工作一样，这对你来说可能是很有挑战和压力的。靶向这种压力通路的类似
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