专家论坛｜王宇：肝硬化门静脉高压的病因和非病因治疗_肝硬化门静脉高压的药物治疗进展

门静脉高压(PH)是一种常见的肝脏疾病并发症，其诊断标准是门静脉压力超过22 mmHg，或门静脉压力梯度超过5 mmHg。肝硬化是导致PH的最主要原因，占PH的约90%，称为肝硬化PH，属于窦性PH。肝硬化PH的形成是门静脉阻力升高和门静脉血流量增加的综合反映。门静脉阻力升高是由各种病因引起的，是PH的始动因素，它会导致门静脉血流量增加，进而使门静脉压力更高。目前，以减少门静脉血流量为目标的非病因治疗是主要的治疗手段。本文基于肝硬化PH的发生机制，从病因治疗和非病因治疗两个方面，对现有的药物治疗进行了概述，旨在为临床治疗决策提供较为全面的理论和证据支持。
1肝硬化PH的发生机制
PH的发生是多种病因通过不同的途径造成门静脉阻力升高，门静脉压力增高的结果。门静脉压力增高会引起内脏动脉扩张，增加门静脉的回流血流量，加剧PH。同时，内脏血流量的增加会导致体循环的有效血容量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加水钠的重吸收，增加心脏的排出量，形成高输出低阻的高动力循环状态，进一步增加内脏血流量，使PH更加严重，并形成恶性循环。
门静脉阻力升高的根本原因是结构因素和功能因素的影响。各种病因会损伤肝细胞，释放多种细胞因子，导致肝星状细胞(HSC)和窦内皮细胞(SEC)增殖、活化和表型转化，引发窦内皮毛细血管化、新生血管生成、血窦周围基质沉积，改变肝血窦的结构，增加血管的阻力。肝硬化时，肝血窦和静脉内的微血栓形成，肠道菌群的易位等因素也会激活HSC和SEC。细胞表型转化使HSC和窦周细胞具有收缩能力，使肝血窦变窄；而SEC的功能受损，使具有血管扩张作用的一氧化氮(NO)的生成减少，而具有血管收缩作用的内皮素等物质的生成增多，使血窦和血管的压力更高。门静脉压力增高产生的剪切力作用于内脏血管，使其释放NO等血管扩张物质，使内脏动脉血管扩张，并在血管内皮生长因子的作用下，形成大量的新生血管，增加门静脉的回流血流量，加重PH。
2病因治疗
病因治疗的目的是通过抑制炎症、抑制HSC和SEC的增殖活化，从结构和功能两个方面降低肝内血管的阻力。有研究表明，使用核苷(酸)类药物(NUC)治疗慢性乙型肝炎，可以明显降低门静脉压力。19例临床显著性门静脉高压(CSPH)的慢性乙型肝炎患者，在用拉米夫定治疗1年后，HVPG降低了18.7%，60%的患者的HVPG降低了超过20%。Lampertico等的研究表明，用NUC治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者，平均随访时间为12年，83%的患者的食管静脉曲张(EV)程度减轻，在EV进展的患者中，多数有拉米夫定耐药。我国的研究表明，用恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化时，完全病毒学应答的患者的出血率和EV进展程度明显低于未抗病毒和耐药的患者。Selicean等和Hsieh等的研究证明，NUC没有直接抗纤维化和降低门静脉压力的作用，认为其主要是通过抑制病毒复制，减轻炎症而起作用。