打破“炎症-髓鞘损伤”恶性循环:双氢青蒿素从抗疟到神经免疫治疗的新发现

作者 | 编辑部 审核 | 小也



多发性硬化症(MS)——一种以髓鞘损伤与中枢神经系统(CNS)炎症相互驱动的难治性疾病,全球患者超过200万人。目前以甲泼尼龙(MET) 为代表的抗炎药物,虽能抑制炎症,却因非选择性作用机制带来显著安全隐患。

维持炎症稳态

研究表明,维持炎症稳态可能是治疗MS的最终目标。

因此,相较于单一的炎症抑制剂,能够维持炎症稳态的药物在打破MS中持续存在的炎症与髓鞘损伤之间的恶性循环方面可能具有一定优势。

小胶质细胞是CNS的“免疫哨兵”。在以小胶质细胞为主导的抗炎网络中,受体酪氨酸激酶AXL,广泛参与了小胶质细胞的众多生理过程,包括趋化、抗原呈递等生物学过程,是调控小胶质细胞活性的核心分子

在EAE动物模型(模拟MS)中,AXL缺失会导致自身免疫炎症过度活跃,加重髓鞘损伤; AXL-IFNAR-STAT1-SOCS3通路构成一条关键的炎症负反馈调节机制,是维持免疫稳态的“刹车系统”,有助于机体的炎症自我调节,并在自身免疫损伤后起到保护作用。

双氢青蒿素(DHA)是青蒿素类物质中的一种活性代谢产物,以其卓越的临床抗疟效果而闻名。

有趣的是,许多强效抗疟药物往往可用于治疗自身免疫性疾病。已有研究表明,DHA在EAE模型中可调节T细胞分化。

然而,DHA调节小胶质细胞治疗MS的作用机制仍知之甚少。DHA是否能通过调控小胶质细胞 → AXL通路 → 维系炎症稳态来治疗MS?

特别关注论文

这里推荐大家阅读本刊10期发表的特别关注论文《双氢青蒿素通过增强小胶质细胞中的AXL信号调节实验性自身免疫性脑脊髓炎的炎症》,由中国中医科学院中药研究所的朱晓新、李琦研究员团队(一作:张阳)撰写。

本研究旨在系统评估DHA在EAE中的疗效,并进一步从药理学角度探究其治疗MS的作用机制。

实验通过苏木素-伊红(HE)染色评估炎症细胞浸润程度,并利用劳克坚牢蓝(LFB)染色及电镜观察髓鞘结构。

在细胞实验中,检测BV2细胞中程序性死亡配体1(PDL1)以及BV2与Jurkat T细胞共培养体系中Jurkat T细胞叉头框蛋白p3(Foxp3)的表达、BV2细胞上清C-C基序趋化因子配体5(CCL5)的浓度和BV2细胞的趋化能力。

使用蛋白质免疫印迹(WB)检测BV2细胞中受体酪氨酸激酶AXL)、磷酸化AXLp-AXL)、信号传导和转录激活因子1(STAT1)、磷酸化STAT1(p-STAT1)及细胞因子信号传导抑制蛋白3(SOCS3)的表达水平。

抑制AXL后,重复上述细胞检测以验证AXL在其中的作用。

此外,在生理状态下检测DHA对小鼠体质量、脾脏质量及外周血中免疫细胞比例的影响。

结果显示,DHA能显著降低实验性自身免疫性脑脊髓炎EAE小鼠疾病评分,缓解体质量下降,抑制炎症细胞浸润,并促进髓鞘修复。

在细胞层面,DHA可上调BV2细胞表面PDL1的表达,促进共培养体系中Jurkat T细胞Foxp3的表达,抑制BV2细胞的趋化能力和CCL5的释放。

DHA可上调BV2细胞中AXL、p-AXL、p-STAT1及SOCS3蛋白表达。上述作用在抑制AXL后均被抵消。但是,DHA不影响正常小鼠的各项指标。

本研究首次揭示,DHA通过AXL维系小胶质细胞炎症稳态来治疗MS的新机制,为DHA维系自身免疫炎症稳态提供了关键证据,预示了其广阔的应用前景。


封面设计


本期封面以阳光下茁壮的青蒿植株为主体,大脑作为背景,力图展现青蒿中有效活性成分双氢青蒿素对多发性硬化症的治疗作用


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