TMB正式转正丨TMB获FDA批准，成第二个泛实体瘤免疫治疗生物标志物！_TMB：肿瘤免疫治疗的新星

TMB（肿瘤突变负荷）是一种新兴的预测性生物标志物，用于评估肺癌等多种实体瘤的免疫治疗效果。它指的是每兆碱基（每1百万个碱基）中存在的体细胞突变的数量（mut/Mb）。
这些体细胞突变会导致一些新的蛋白质的产生，称为新抗原（Neoantigen，肿瘤细胞表面展示的蛋白质片段）。这些新抗原与宿主的自身蛋白不同，因此可以激发免疫系统的反应，使T细胞识别并攻击肿瘤细胞。
肿瘤突变负荷高（TMB-H）的肿瘤通常有更多的新抗原，从而增加了肿瘤微环境中和周边的抗肿瘤T细胞的数量。理论上，TMB-H的肿瘤比肿瘤突变负荷低（TMB-L）的肿瘤更容易引起免疫系统的注意。因此，TMB-H意味着免疫治疗的效果更好。
TMB与新抗原的数量呈正相关，这也是TMB能够作为免疫检查点抑制剂的生物标志物的一个重要依据。
2014年，TMB的概念被提出并作为一种肿瘤免疫治疗的生物标志物进入“试用期”；经过6年的争论和验证，2020年4月7日，FDA基于II期 KN158 试验的数据正式接受了其“转正申请”；2020年6月16日，FDA正式批准了“TMB转正”。
2020年6月16日，FDA批准了帕博利珠单抗（Keytruda,K药）单药治疗 tTMB-H（组织TMB≥10个突变/Mb），适用于既往治疗失败且无其他可选治疗方案的不可切除或转移性的成人和儿童实体瘤患者。1 这标志着TMB成为继MSI/dMMR之后第二个泛实体瘤免疫治疗的伴随诊断生物标志物，TMB正式成为科学界，可以帮助筛选出最可能从帕博利珠单抗受益的患者的指标。
▲ FDA批准K药用于TMB-H患者的治疗
不过，这次批准的帕博利珠单抗的处方信息中包含了“使用限制”，说明帕博利珠单抗对于TMB-H中枢神经系统癌症的儿童患者的安全性和有效性还没有确定。所以在我们说TMB-H是泛实体瘤免疫治疗标志物的时候，要排除TMB-H中枢神经系统癌症的儿童患者。
使用限制：帕博利珠单抗（Keytruda,K药）对于具有TMB-H中枢神经系统癌症的儿童患者的安全性和有效性还没有证实。
另外，FDA这次批准了 FMI 的 FoundationOne CDx（F1CDx，324基因，全长2.2Mb，CDS区约0.8Mb）作为帕博利珠单抗（Keytruda,K药）的伴随诊断，用于检测FFPET样本中 TMB-H≥10个突变/Mb 的泛实体瘤患者，适用于K药二线及以上治疗。
关于 KN158试验
KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项多中心，多队列，非随机，开放标签的试验，旨在评估泛实体瘤患者中TMB-H与帕博利珠单抗（每三周静脉注射200mg，直到疾病进展或出现不可接受毒性）的关联。患者的ECOG表现状态必须为0或1，并且至少已经接受过或不能耐受过1种标准治疗方案。
TMB的检测使用的是F1CDx，检测肿瘤患者的FFPET样本，TMB-H的标准为≥10个突变/Mb。
主要的研究终点是总体反应率（ORR），其他的次要研究终点包括反应持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。
在790例可评估的患者中，有102例（13％）是TMB-H（TMB≥10个突变/Mb）的患者。这些患者的ORR为 29％，其中CR为 4％，PR为 25％。中位DoR尚未达到，反应持续