伊马替尼上市20周年：激酶药物现状和未来方向_激酶抑制剂药物的发展历程与挑战

蛋白激酶是细胞生命活动的重要调控因子，它们的异常表达或基因变异会引发癌症和其他疾病。例如，MAP激酶信号通路的变异会促进癌症的发生。自从2001年伊马替尼上市以来，激酶抑制剂药物已经发展了20年。蛋白激酶是否能作为有效的药物靶点曾经遭到许多制药公司的质疑。直到1998年伊马替尼进入临床试验，才改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的认识。从那时起，数百种激酶抑制剂被研发出来，并在人体中进行了验证，开启了靶向药物开发的新时代。
近期，一篇发表在《Nature Reviews Drug Discovery》杂志上的综述回顾了这20年激酶药物的发展和治疗的现状，分析了耐药性的机制和可能的应对策略。还展望了未来20年这类药物的发展前景。
2001年，第一个激酶抑制剂伊马替尼（格列卫）获得了FDA的批准。伊马替尼是第一个通过针对特定蛋白激酶开发的药物。它是由瑞士诺华公司研制出的，也是人类第一个用于抗癌的分子靶向药。
激酶抑制剂获批现状
哈佛医学院医学Pasi A. Jnne教授为我们总结了自2001年伊马替尼获批以来，批准的76个激酶新药。
*表示在中国获得批准，可以看到目前只有Icotinib、Anlotinib两款EGFR抑制剂在中国获批。
从目前药物使用来看，除了开发下一代抑制剂外，也开始通过靶向血管生成、PI3K通路来进行治疗探索，还通过跟上代药物或者不同靶点抑制剂、免疫疗法进行联用开发。目前，激酶抑制剂在一线疗法及辅助治疗范围取得了巨大成功。这些化合物对我们现在治疗癌症和非癌症疾病的方式已经产生了重大影响。比如，多个临床试验都表明，针对性的对基因型使用基因型导向治疗(针对EGFR突变和alk重排的NSCLC)可提高应答率和无进展生存期(PFS)，并减少不良副作用。再比如，血脑屏障是治疗晚期肿瘤转移的一大障碍，一些新一代激酶抑制剂包括奥希替尼、阿乐替尼、布加替尼、氯拉替尼、司培卡替尼和卡马替尼已证明NSCLC患者的临床中枢神经系统活性。
激酶抑制剂药物普遍存在的耐药性
尽管批准的激酶抑制剂无疑给许多癌症患者带来了巨大的好处，但这些药物并不能治愈。大多数药物只能延缓肿瘤的进展，因为晚期肿瘤找到逃避途径来绕过靶标抑制，导致耐药性。对激酶抑制剂的耐药性可大致分为原发性耐药性和获得性耐药性。即使肿瘤存在与特定激酶抑制剂致敏相关的致癌驱动突变，也不是所有的肿瘤细胞都有反应，而其他细胞只表现出短暂的获益时间。这可能是由于肿瘤的外部因素，如药物对靶激酶产生的抑制不足或与激酶的关联时间不够长。
原发性的耐药。尽管在EGFR突变的NSCLC中存在致瘤依赖，但由于存在新生的MET扩增或EGFRT790M突变，一部分患者在使用早期EGFR抑制剂治疗时并没有实现肿瘤收缩，这介导了对这些药物的主要耐药性。类似的观察也出现在其他治疗环境中，包括使用激酶抑制剂的其他类型的癌症。增加对来自肿瘤组织和血浆的NGS数据的获取将继续是关键，并导致对肿瘤分子异质性的更深层次的理解。反过来，这将指导解决原发耐药性所需的策略，如联合疗法。
获得性耐药性。相对于原发性耐药，获得性耐药才是更应该引起研究者注意的。获得性耐药机制可由靶点蛋白再次突变、获得“旁路”信号通路或通过组织学转化引起。如果是肿瘤转移定植成新的肿瘤，则是由肿瘤微环境生物学的改变引起，或者是转移性肿瘤细胞通过寻找抑制剂无法进入的避难所(如中枢神经系统)而逃避抑制剂造成的。