CAR-T疗法的深入总结_CAR-T细胞治疗：从理念到现实的免疫革命

中秋佳节，我们一边品尝着香甜的月饼，一边仰望着明亮的月亮，感受着家人的温暖和思念。在这样一个团圆的时刻，药学速览也祝愿大家身体健康，幸福美满。
在医学领域，有一种被称为“细胞工厂”的技术，它可以将人体的免疫细胞改造成为针对癌症的“超级战士”，从而为血液性恶性肿瘤等难治疾病带来希望。这种技术就是CAR-T细胞治疗（chimeric antigen receptor T cells）。2021年，我国首次批准了两款CAR-T产品上市，价格为120万人民币，相比美国的40万美元，更加亲民。
CAR-T细胞治疗是一种创新的免疫疗法，它可以突破传统的化疗、放疗等手段的局限，为一些无法根治的肿瘤患者提供了新的选择。随着我国在CAR-T细胞免疫疗法的研发、生产、医保等方面的进展，未来这种治疗将会更加普及，让更多的人受益。
全球CAR-T上市产品（截止时间20209）
CAR-T细胞治疗的发展并非一帆风顺，它是在科学研究的长河中，经过了多年的探索和积累，才逐渐成熟和完善的。CAR-T细胞治疗属于一种过继免疫疗法（ACT），它的亲戚还有TIL，TCR-T，CAR-NK等其他的细胞治疗方法。（医学研究就像股市一样，没有绝对的好坏，只有适合的场合，适合的对象，适合的时机。今天的失败，可能是明天的成功，正如mRNA技术一样，因为新冠疫苗的出现，而受到了广泛的关注和应用。）最早的癌症过继免疫疗法案例发生在1956年，E. Donnall Thomas教授利用双胞胎间的骨髓移植，治愈了一例白血病患者，避免了移植物抗宿主病（GVHD）的发生-这是一种由于供体免疫细胞未能与受体产生免疫耐受，而对受体发起攻击，导致多个器官受损甚至死亡的严重并发症。同时，也避免了移植失败的风险。（这就像两军交战，虽然都是同类，但由于效忠不同，必须决一死战，最终两败俱伤。）
后来，Miller等人揭示了T细胞的起源-它们是由造血干细胞（存在于胎儿的骨髓和心脏）分化而来，然后在胸腺中成熟的。直到1986年，Steven Rosenberg教授报道了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，才让人们意识到“可以利用患者自身的免疫细胞，来对抗自身的癌症”。
1992年，Sadelain等人成功地建立了一种利用逆转录病毒将基因转移至T淋巴细胞的方法，使得基因修饰成为了在实验室或临床中调控免疫的手段。这些都为CAR-T技术的诞生奠定了基础。
谈到CAR-T技术，就不得不提到TIL，TCR-T，CAR-NK，这些都是免疫细胞的天然或人工衍生物，在细胞治疗肿瘤领域有着密切的联系。
TIL (tumor-infiltrating lymphocytes) 治疗是一种从患者肿瘤组织中分离出TIL，经过体外扩增培养后重新输回患者体内的方法。2002年，美国国家癌症研究所（NCI）的Steven Rosenberg教授首次将这种方法应用于转移性黑色素瘤患者。
TIL制备示意图
TIL治疗存在很多限制：1、并非所有患者的肿瘤组织都能产生淋巴细胞 2、分离出的淋巴细胞不一定具有抗肿瘤活性 3、即使具有抗肿瘤活性的患者也不一定能够等待8周的时间来扩充培养这些淋巴细胞。因此，尽管TIL治疗有着高达50%的治疗响应率，但却没有得到广泛的应用。
这些限制促使研究人员寻找更具普适性的T细胞。在使用TIL治疗数百例黑色素瘤患者的过程中，研究人员发现不同患者的TIL能够识别一些共同的肿瘤细胞高表达的抗原，如MART-1、gp100等。基于这些发现，针对这些特定抗原的T细胞有可能具有治疗效果。