施一公团队破解困扰30年的世界级难题_清华施一公团队攻克结构生物学难题，揭开剪接体奥秘

清华大学生命科学学院院长施一公，近日收到了一个来自德国的电话，打断了他的工作安排。原来，他的德国同行刚刚在《科学》杂志的网站上看到了施一公团队发表的两篇论文，揭示了剪接体的结构和功能。
剪接体是一种复杂的分子机器，负责对RNA进行剪接，即切除不需要的序列，拼接需要的序列，从而产生不同的蛋白质。剪接体的结构和工作原理，一直是结构生物学领域的最大挑战，也是人类生命科学的最大谜团之一。
施一公最近可谓风光无限。就在6天前，他的团队在《自然》杂志的网站上发表了另一篇论文，展示了人体γ-分泌酶的高分辨率电镜结构。γ-分泌酶是一种与阿尔茨海默症相关的酶，它能够切割淀粉样前体蛋白，产生淀粉样蛋白，这种蛋白在阿尔茨海默症患者的大脑中形成沉积，导致神经细胞死亡。施一公团队的研究，为阿尔茨海默症的治疗提供了新的线索。第二天，施一公还被提名为清华大学的副校长，进入了公示阶段。
但是，施一公说，这两篇关于剪接体的论文，让他感到了前所未有的激动，超过了他25年的科研经历。
21日中午，记者赶到了清华大学，与施一公和他的3名85后的学生，进行了一次深入的交流。
“不可能完成的任务”
记者：剪接体的结构解析，是结构生物学的终极目标，你们是怎么做到的？
施一公：做到之前，要先敢于尝试。剪接体的结构解析，是一个世界级的难题，结构生物学的同行都知道。但是，由于这个难题太过艰巨，而科研的方法和技术又不够完善，所以，很多人都不敢涉足这个领域。
我十几年前就有了研究剪接体的想法，但是也因为没有足够的勇气，一直没有行动。直到6年前，我经过了多次的讨论和准备，终于鼓起了勇气，开始了这个课题的研究。
杭婧（施一公团队成员、清华大学医学院博士研究生）：我刚加入施老师的团队，就被告知要做这个“最难”的课题，压力很大。我也常常想，国内外有很多强大的对手，他们在这个领域已经探索了很久，我们刚刚开始，没有什么经验，能不能做好呢？
施一公：我能理解学生们的心情。所以，我让他们从简单的开始，先解析剪接体复合物中的一些关键的蛋白质的结构，积累经验，建立信心，然后逐渐靠近目标。我们的工作也取得了一些进展，比如2014年初，我们团队首次报道了剪接体复合物中的一个重要的蛋白质Lsm七聚体和它与RNA结合时的晶体结构，文章发表在《自然》杂志上。但是，这些进展还不够。
记者：你们什么时候开始真正解析剪接体的结构？
万蕊雪（施一公团队成员、清华大学医学院博士研究生）：去年年底，我们开始了剪接体蛋白的纯化工作，我和杭婧阅读了很多文献，做了很多实验，最后在施老师的指导下，决定用裂殖酵母作为实验材料。现在看来，这个选择是正确的。
施一公：纯化工作做得非常好。我们还有一套非常成熟的样品处理方法，可以让蛋白质保持稳定，适合结构的分析。这是我们实验室的秘密武器。
杭婧：确实是这样。具体的实验步骤很难用语言描述。不过，这也是我们实验室的优势，可以在前辈的带领下少走弯路。
施一公：我们团队的闫创业改进了计算方法和单颗粒筛选方法，实现了对局部区域的精细优化，从而得到了酵母剪接体的高分辨率的冷冻电镜三维重构图。这是一种我们专门为这个课题开发的计算方法。
记者：每一个重大成果的背后，都有很多艰辛。
施一公：是的，数据的收集和处理是一件很繁琐的事情。他们三个人要轮流在电镜平台和计算机前工作，每半分钟记录一次数据，平均每人每天要记录960次。我记得有一次，小闫忍不住了，跑来跟我说：施老师，我们能不能再招两个能熬夜的新人。