TME有害代谢产物与抗肿瘤免疫_肿瘤微环境的代谢特征及其对免疫治疗的影响

癌症免疫疗法为癌症治疗带来了革命性的变化，使部分患者有望实现长期的无病生存。随着这一突破性的进展，人们对免疫系统和癌症之间的相互关系以及影响免疫疗法效果的主要因素有了更深的认识。其中一个重要的因素是肿瘤微环境（TME）恶劣的代谢状况。
众所周知，肿瘤细胞的代谢异常导致了缺氧、酸化、葡萄糖和氨基酸的匮乏。许多肿瘤都会发生“Warburg效应”或有氧糖酵解。此外，肿瘤细胞的快速增长和异常信号转导造成了血管系统的不完善，从而使TME缺乏氧气。这些过程产生的代谢产物对免疫细胞的功能和对免疫疗法的反应有着重要的作用。
因此，我们不能简单地认为肿瘤是免疫细胞的营养竞争者，还必须考虑在免疫细胞功能形成过程中产生的“有害”的分解代谢产物的作用。乳酸、犬尿氨酸、腺苷和活性氧（ROS）等分解代谢产物在各种组织和免疫环境中普遍存在，正是这些非肿瘤环境在进化上塑造了免疫细胞。因此，我们应该把TME看作是免疫细胞所面临的众多代谢环境之一，并从非肿瘤环境中寻找关于肿瘤浸润性淋巴细胞的代谢线索。这一观点对于采用代谢手段来提高免疫疗法的效果至关重要，因为它将揭示这些手段可能对免疫系统产生的影响。
在TME中，乳酸是由高度糖酵解的肿瘤细胞将葡萄糖转化为丙酮酸，然后通过乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为乳酸。在正常血清中，乳酸的浓度在5至3mM之间，而在肿瘤中，乳酸的浓度在10至30mM之间，甚至在坏死的肿瘤核心内达到极高的水平（50mM）。
事实上，乳酸的水平升高与几种癌症类型的不良预后相关。因此，不难理解，乳酸对入侵性免疫细胞有着深刻的影响。一般来说，乳酸作为一种免疫抑制的代谢物，实际上，在肿瘤相当的浓度的乳酸中，体外激活的CD8+和CD4+T细胞会降低它们的增殖和分泌细胞因子的能力。乳酸通过改变NAD（H）的氧化还原状态来限制T细胞的增殖，在乳酸富集的条件下，将NAD+还原为NADH，从而干扰了NAD+依赖的酶反应，从而减少了增殖所需的糖酵解中间产物。
并不是所有的免疫细胞都对肿瘤来源的乳酸有负面的反应。TME积极地吸引并促进Treg的分化，Treg是免疫系统的有效抑制因子，其作用是维持免疫平衡和防止自身免疫。与效应细胞不同，Treg不依赖糖酵解来满足代谢需求，而是更多地依赖氧化代谢，包括脂质的合成和信号的传递。这使得Treg在葡萄糖缺乏的TME中生存并发挥其免疫抑制的作用。与效应T细胞相比，乳酸对肿瘤浸润性Treg的增殖和功能非常重要。
乳酸也会影响先天免疫细胞。发现乳酸使巨噬细胞向M2型TAM状态转化，包括提高精氨酸酶1（Arg1）的表达。乳酸影响巨噬细胞和Treg功能的一个可能的机制是通过其对组蛋白乳酰化的作用，从而改变表观遗传。研究发现组蛋白可以通过乳酰化来修饰，这是一种与乙酰化不同的组蛋白修饰，具有独特的动力学特性。
犬尿氨酸
另一种在多种肿瘤类型中不断增加的代谢产物是犬尿氨酸。与乳酸一样，犬尿氨酸是一种免疫抑制的副产物，来源于关键代谢物（色氨酸）的消耗。色氨酸的消耗和犬尿氨酸的产生由三种限制性酶催化，即吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、IDO2和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）。IDO1由多种细胞类型表达，包括免疫细胞、上皮细胞、癌细胞和成纤维细胞。在组织发炎期间，产生的IFN-γ极大地增加了IDO1的表达，并作为负反馈回路抑制过度的炎症。
与葡萄糖和乳酸一样，色氨酸的耗竭和犬尿氨酸的产生具有独立