汤善宏主任团队：肝脏淋巴管系统对于健康和疾病的作用_肝脏淋巴系统的结构、功能和疾病

作者/吕一品，汤善宏
单位/西部战区总医院消化内科
肝脏是人体最大的淋巴液源，每天向胸导管输送大量的淋巴液，占全身淋巴液的25%-50%。肝脏淋巴液的生成主要受肝内微循环血流动力学的调控，而肝内微循环血流动力学又受多种因素的影响。肝脏淋巴管的数量在许多肝病中有所增加，但其生成的机制尚不清楚。肝脏淋巴管不仅负责维持体内液体的平衡，还负责将免疫细胞、抗原和脂质等从肝脏运送到淋巴结，参与免疫应答和脂质代谢。这些功能对肝脏的正常运作至关重要，但肝脏淋巴管的研究还有很多不足。
近十年来，淋巴管的研究取得了突破性的进展，包括发现了淋巴管的特异性标志物和开发了研究工具，这些都有助于我们理解淋巴管在组织稳态和多种器官疾病中的作用。淋巴管通过表达多种趋化因子和受体，调节免疫反应。因此，淋巴管不只是一个简单的管道，用来转运淋巴液、免疫细胞和细胞产物。
本文旨在介绍肝脏淋巴系统的基本知识和在肝病中的作用。我们将讨论以下几个方面：
1)肝脏淋巴管的结构、特异性标志物、淋巴液的生成和引流；
2)淋巴管在肝病及其并发症中的作用，包括门脉高压症、腹水、肝癌、肝移植、非酒精性脂肪肝等；
3)肝脏淋巴管在肝病治疗和未来研究中的潜力和方向。
1 肝脏淋巴系统
淋巴管的结构
肝脏淋巴系统和肝脏淋巴的流向已经在Ohtani等人的综述中详细描述。肝脏淋巴系统由两种类型的淋巴管组成：毛细淋巴管(或初始淋巴管)和集合淋巴管。毛细淋巴管由单层的淋巴管内皮细胞构成，没有淋巴肌细胞的覆盖。集合淋巴管则有淋巴肌细胞的覆盖，位于毛细淋巴管的下游，在本文中我们将两种淋巴管统称为淋巴管。毛细淋巴管的内皮细胞之间有不连续的“纽扣状”的连接，这与淋巴管和血管之间有连续的“拉链状”的连接不同。“纽扣状”的连接使得液体、抗原和免疫细胞等可以进入毛细淋巴管。在一些病理情况下，毛细淋巴管的“纽扣状”的连接会变成“拉链状”的连接，这会降低毛细淋巴管的渗透性，影响液体和物质从组织中的清除。
图1 肝脏淋巴系统
LV：淋巴管，PV：门静脉，HA：肝动脉，BD：胆管，CV：中央静脉，ECM：细胞外基质蛋白，HSC：肝脏星状细胞。
肝脏淋巴液主要流入三个区域的淋巴管：门静脉、肝静脉和囊肿下区域。图中展示了门静脉的淋巴管，它是肝脏淋巴液的主要出口，占肝脏淋巴液的约80%。肝窦内皮细胞具有高度的通透性，使得肝窦中的液体可以流入门静脉的间质空间。毛细淋巴管的内皮细胞之间有不连续的“纽扣状”的连接，使得液体、抗原和免疫细胞等可以有效地进入毛细淋巴管。门静脉的毛细淋巴管汇合成集合淋巴管。集合淋巴管上的淋巴肌细胞可以帮助将淋巴液泵送到肝门的区域淋巴结，然后再泵送到胸导管下端的乳糜池。最后，淋巴液通过胸导管排入左锁骨下静脉，回到全身血液循环中。
淋巴管标志物
识别肝脏淋巴管的特异性标志物对其研究非常重要。目前已经确定的淋巴管内皮细胞的标志物有：血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)、淋巴管内皮透明质酸受体1(LYVE1)、Prospero Homeobox蛋白1(Prox1)和泊多普宁(D2-40)等。但是，这些淋巴管内皮细胞的标志物也在其他肝细胞中有表达，这给肝脏淋巴系统的研究带来了困难。例如，VEGFR3和LYVE1在肝窦内皮细胞中有表达，而Prox1在肝细胞中有表达。在正常肝脏中，门静脉毛细淋巴管的位置较高，使得这些标志物可以用来识别它们。