【行研】肺癌治疗药物大盘点——靶向治疗异军突起_肺癌靶向治疗的新进展

肺癌是一种严重的肺部恶性肿瘤，根据WHO的分类，可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占肺癌的80%-85%，SCLC占肺癌的15%-20%。肺癌的传统治疗手段是手术和放化疗，但这些方法对于晚期肺癌的效果不佳，而且会给患者带来很大的副作用。
近年来，随着肿瘤基因学的发展，靶向药物成为了肺癌治疗的新选择。靶向药物是根据肿瘤细胞内部的特定蛋白或基因设计的，可以精准地识别和抑制肿瘤的生长和扩散，同时减少对正常细胞的损伤，提高治疗效果和生活质量。目前，已经有多种靶向药物被批准用于治疗肺癌，尤其是NSCLC，而且还有更多的靶向药物在临床试验中。本文将介绍一些肺癌靶向治疗的热点和进展：
非小细胞肺癌（NSCLC）
NSCLC的发生和发展与多种基因的突变或异常有关，这些基因可以作为靶向治疗的目标。NSCLC的治疗方法包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。在过去的十年中，靶向治疗药物极大地改善了NSCLC的治疗效果，延长了患者的生存期。
表晚期肺癌常见突变及靶向治疗选择
资料来源：凯莱英整理
KRAS是RAS家族中的一个成员，RAS家族的突变导致的癌症占所有人类癌症的近25%，是癌症相关的最常见的基因突变之一。KRAS是RAS家族中最常见的致癌基因，占所有RAS突变的85%，在15-20%的肺癌（主要是NSCLC）中存在。KRAS一直被认为是不可治愈的癌症，但最近有了突破性的进展。
2021年5月28日，FDA批准了全球第一个针对KRAS突变的靶向药物Sotorasib（AMG-510），这是一种口服的KRAS-G12C抑制剂，可以特异性地结合KRAS-G12C突变位点，阻断其激活，从而抑制肿瘤的生长。这种药物被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这是一种常见的KRAS突变类型。2022年WCLC交流会上，Sotorasib在23例可评价的肺癌患者中，显示了48%的客观缓解率和96%的疾病控制率。
Adagrasib（MRTX849）是另一种口服的KRAS-G12C抑制剂，它可以不可逆地共价结合KRAS-G12C突变位点，阻止其向下游信号传导，从而诱导肿瘤细胞死亡。FDA于2021年6月24日授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的KRASG12C突变的NSCLC患者。
除了这两种药物，还有一些其他的KRAS抑制剂正在I/II期试验中，如LY3537982、GDC-6036（NCT04449874）和Rigosertib（NCT04263090）等。
EGFR是表皮生长因子受体的简称，它是一种细胞膜上的受体酪氨酸激酶，可以调节细胞的增殖、分化和迁移。EGFR基因的突变可以导致EGFR的持续激活，促进肿瘤的发展。EGFR基因的突变主要发生在肺腺癌、亚裔、非吸烟和女性患者中，约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变，无吸烟史者，比例高达50-60%。
EGFR靶向药物是根据EGFR的结构和功能设计的，可以与EGFR结合，阻止其激酶活性，从而抑制肿瘤的生长。目前，已经有三代EGFR靶向药物被批准用于治疗EGFR突变的NSCLC患者，分别是第一代的吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib），第二代的达可替尼（Dacomitinib）和第三代的奥希替尼（Osimertinib）。其中，奥希替尼是目前最先进的EGFR靶向药物，它可以有效克服第一、二代药物的耐药机制，即T790M突变，而且具有良好的中枢神经系统渗透性，可以治疗脑转移的患者。
2021年5月21日，FDA批准了一种新型的EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（Amivantamab-vmjw），这是一种静脉注射的药物，可以同时识别和结合EGFR和MET两种受体，从而抑制肿瘤的生长和转移。这种药物被批准用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性NSCLC成人患者，这是一种较为罕见的EGFR突变类型，对于目前的EGFR靶向药物不敏感。
ALK是一种细胞膜上的受体酪氨酸激酶，可以调节细胞的生长、分化和迁移。ALK基因的突变可以导致ALK的持续激活，促进肿瘤的发展。