复旦大学王红艳／公晓红合作揭示自闭症核心症状的分子机制_SHANK1基因突变导致小鼠出现自闭症样行为的分子机制揭示

自闭症或孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一种以社交能力缺陷和重复刻板行为为特征的发育性神经障碍，全球约有1%的人受到影响，给公共卫生带来严重挑战。自闭症患者通常在幼年时期就出现症状，持续到成年，大多数患者不能自理生活。由于对自闭症的病因和发病机制还不清楚，目前还没有针对其核心症状的有效治疗方法。
最近，复旦大学附属妇产科医院王红艳教授领导的研究团队与复旦大学生命科学学院公晓红副教授等在 Molecular Psychiatry 期刊上发表了一篇题为：A recurrent SHANK1 mutation implicated in autism spectrum disorder causes autistic-like core behaviors in mice via downregulation of mGluR1-IP3R1-calcium signaling 的论文。
该研究利用基因编辑技术制备了小鼠模型，探讨了一种与自闭症相关的突变基因的功能作用，揭示了自闭症的分子机制。
据文献报道，SHANK基因家族中的SHANK2和SHANK3基因与自闭症有密切关联，但是SHANK1基因却一直被忽视，因为其基因缺失的小鼠没有表现出自闭症的典型表型。
研究者对自闭症患者和正常人进行了基因测序，发现SHANK1基因的编码区域在两个不同的患者中出现了同样的错义突变c.2621G> A (p.R874H)，并且通过生物信息学分析和体外细胞实验证实了该突变的致病性。
为了在体内水平验证并系统研究该突变对自闭症的影响，研究者构建了带有相同突变的敲入小鼠模型（Shank1 R882H-KI），并发现这些小鼠出现了自闭症的核心症状，即社交障碍和刻板重复行为。该研究综合运用了模型小鼠的行为学评估、神经影像学定位受损脑区、神经元形态和突触结构分析、相关信号和功能蛋白的分子检测，从多个层面全面阐述了自闭症的重要分子机制。
在敲入小鼠的行为学评估中，研究者发现Shank1 R882H-KI小鼠模型只表现出自闭症的核心症状，而没有出现焦虑、运动障碍或学习记忆障碍等常见的共患症状，这在自闭症相关的错义突变KI小鼠模型中是首次观察到的。考虑到共患症状本身可能会干扰自闭症的核心症状的评估，Shank1 R882H-KI小鼠无疑是一个理想的模型，可以用来探索自闭症的关键分子事件。
Shank1 R882H-KI小鼠具有社交缺陷和刻板重复行为
接着，研究者利用活体结构磁共振成像技术确定了Shank1 R882H-KI小鼠脑结构变化的主要脑区，包括额叶、海马和小脑。通过定量蛋白质组学和免疫印迹实验的分析和验证，发现在这三个主要脑区中，mGluR1-IP3R1-calcium信号通路明显下调，其中Homer蛋白是mGluR1受体识别Shank1蛋白的必要条件，额叶（Homer2）、海马（Homer1）和小脑（Homer3）三个脑区中特异性高表达的Homer蛋白也分别显著下调。
以前的研究发现并强调了离子型谷氨酸受体在自闭症发病中的作用，本研究结果则首次明确了代谢型谷氨酸受体-钙信号活性下调是自闭症核心症状的关键分子事件，对自闭症的致病机理理解有了重大进展。同时，敲入小鼠的神经细胞结构和功能也出现了异常：树突棘的长度和宽度缩短，树突棘的密度降低，突触后致密区（PSD）的形态改变，海马的长时程增强（LTP）受损，基础的兴奋性传递减弱。